确定不良反应的历史因素

         在非临床安全性研究中，不良反应用于指示对测试系统（即动物物种）的特定伤害，其中对细胞、组织、器官或系统的毒性作用是根据其自身特点进行评估的，并且只能在不影响预期药理学、潜在治疗适应症的研究条件下应用于测试物种或患者人群。虽然已发布了几个关于毒理学研究中确定不良反应的指南，但它们在确定什么是免疫系统中的有害或不利变化方面的实际应用仍然存在挑战。供试品可能具有靶向和脱靶免疫相关效应，这些效应可能是直接或间接的。在这些指南的背景下，将不良反应归因于与供试品相关的直接和间接影响仍然是一个核心组成部分和需求。

       但是在测试系统中，什么变化意味着“伤害”的决定更加模糊。在评估免疫系统变化时，识别非不利的结果可能通常不那么困难。非不良结果可能包括严重程度有限、代表性适应性反应、缺乏功能相关性、孤立或独立和/或次要/间接影响的结果。短暂或可逆的发现（如在较晚时间点或恢复期后）不存在，可视为不良或非不良。通常，在缺乏除典型病理学发现（以外的其他数据的情况下，即大体观察、器官重量、临床病理学[血液学和一些血清化学值]，无法确定哪些变化可能表明“有害”的微观变化，其单独不足以提供免疫变化的功能评估。额外的数据集，包括免疫表型和功能性免疫毒理学终点，有助于提供在更广泛的背景下评估毒性和不良反应的信息。除非有明显的证据或额外的数据支持免疫系统的变化不是短暂的、适应性的或足够严重的，否则非临床研究中的许多免疫结果可能被认为是非不良的。然而，尽管在其他数据集的背景支持下（设计案例中可能缺乏），对病理学结果的不良反应判定是理想的，但不应假定在缺乏其他数据的情况下，病理学结果必然被视为非不良反应。

        可转化性、免疫原性和对人类的临床相关性

非临床动物物种和人类之间的数据可转化性

在非临床研究中评估不良反应的主要目的是准确预测药物安全性，这依赖于非临床研究结果对临床患者群体的可转化性。然而，对于许多影响免疫系统的供试品来说，这一任务是困难的，因为免疫功能通常是物种特异性的，特别是对于具有生物学（如生物制剂、细胞和基因疗法）而不是纯化学（如小分子）基础的供试品。这种差异可能对新疗法（特别是生物制剂）的疗效、免疫原性和不良反应的非临床研究产生重大影响。众所周知的TGN1412（一种人源化单克隆抗体，可结合并激动T细胞的CD28受体，并在健康志愿者中引起危及生命的影响）的例子强调了理解靶点生物学、受体结合和转化能力的重要性，并改变了关于首次人类（FIH）临床试验设计的监管前景。

尽管动物研究是非临床研究的关键组成部分，并且对于评估许多类别的供试品的疗效和安全性非常有用，但它们对许多生物制剂的预测价值可能较低，因为它们的免疫系统将大多数（人源化）治疗蛋白识别为外源蛋白。这种限制尤其适用于啮齿类动物和狗，在较小程度上适用于非人类灵长类动物（NHP）。然而，在某些条件下，NHP可以是某些生物制剂的极佳模型，目前，NHP代表了用于评估许多免疫原性测试样品的优先选择测试系统，因为NHP免疫系统在组织和功能上更接近人类。研究的可转化性，可以通过使用免疫耐受（天然或基因工程）动物模型来了解对供试品的免疫应答机制或免疫应答的一般特征来改善。

免疫原性、抗药抗体、免疫复合物及其临床相关性

免疫原性是外来物质诱导免疫反应的能力，许多疗法（生物制剂、医疗器械、小分子、化学实体等）都具有免疫原性。虽然疫苗开发可能需要免疫原性，但在可能影响安全性和有效性的非临床药物开发中，免疫原性可能会引起关注。免疫原性也可能导致安全性考虑，如超敏反应、过敏反应或免疫刺激等不良反应是最受关注的。不幸的是，免疫原性的发现通常是不可预测的，也不能跨物种推断。

ADAS的发展是一个常见的免疫原性序列（在非临床[动物]研究和患者群体中），并且ADAS有可能改变治疗的疗效，影响生物制剂的药代动力学，并引发和维持病理效应。临床上最相关的ADAS免疫效应是通过生物治疗ADA免疫复合物的形成及其在许多器官的血管中和周围的沉积来介导的。非临床物种对ADA的形成特别敏感，因为所测试的生物制剂通常是“人源化的”，因此被认为是外来的。之前已经发表了这些免疫效应的广泛概述，并且使用免疫组织化学（IHC）方法来揭示受影响组织中的免疫球蛋白和/或补体沉积高度提示涉及生物治疗ADA免疫复合物。免疫复合物病理学的组织表现也可以叠加在可能与供试品直接相关的其他免疫病理学结果上。从动物研究中可靠地预测人类的免疫原性，特别是ADAS，仍然是不可能的，因为导致ADAS的免疫过程和物种间的可转化性尚未完全了解。例如，在atezolizumab（一种单克隆抗体免疫肿瘤剂，作为检查点抑制剂来阻断程序性死亡配体1（PD-L1））的非临床研究中，食蟹猴从极轻到轻微，多器官动脉炎/动脉周围炎，伴有循环白细胞数量和C反应蛋白水平增加，以及重复给予后的输注反应。在大多数接受低剂量治疗的动物中也检测到ADAS。最终，多器官动脉炎/动脉周围炎、炎症和组织损伤（无论是由于直接或间接作用）被解释为供试品和程序性死亡配体1（PD-L1）相关的外周耐受性丧失的影响。在已知以推荐剂量给予患者atezolizumab与IRAE（包括肺炎、肝炎、结肠炎和内分泌病）相关的患者群体中，观察到与免疫刺激一致的变化。这个例子说明了第一类生物检查点抑制剂之一的病理学解释和不良反应评估的复杂性。

    病理学家的角色、难题和评估不良反应时的考虑因素

    病理学家的作用

不良反应评定是病理学评估的重要组成部分，可对管线开发决策、FIH临床剂量计划等产生深远影响。全球监管机构有时可能会更重视个别不良病理结果，而不是情境化下的解释，除非重新进行回顾性同行评审和可能的重新解释，否则此类不良反应评估仍保留在供试品中。当改变供试品的用途或寻求新的适应症时，通常会在监管文件中添加关于不良病理结果的含义或影响的不矛盾和更新的解释，以使其更加清晰。鉴于不良反应的评估可能对药物开发过程产生深远的影响，病理学家如何负责任地将不良反应评估应用在在影响免疫系统的疗法？免疫系统本质上是高度可变的、反应灵敏的，并且在损伤后具有很大的恢复体内平衡的能力。当预期的“目标”适当调节的药理学转变为放大的药理学时，是什么描述的？什么信息可以帮助区分非不良药理作用与“毒性”和不良作用？在没有数据支持免疫系统功能障碍证据的情况下，是否有可能根据病理学结果做出这样的决定？如果有，将使用什么标准？